Il rapporto tra i due livelli è bidirezionale: i nutrienti modulano fattori di trascrizione come NF-κB e PPAR, e i polimorfismi di geni immunitari o metabolici possono far rispondere in modo diverso persone che ricevono lo stesso alimento. Il limite strutturale riguarda gli studi di associazione genome-wide. Questi identificano varianti associate al rischio di malattie poligeniche, ma non stabiliscono relazioni causali né indicano come la dieta modifichi l'esito in chi porta un determinato polimorfismo. Per saperlo servono trial randomizzati stratificati per genotipo. Anche il punteggio di rischio poligenico, che somma l'effetto di molte varianti a basso impatto, ha utilità clinica limitata nella popolazione generale, perché la grande maggioranza dei soggetti classificati come predisposti non sviluppa la malattia.
Ciò che la genetica ha dimostrato di saper dire con solidità riguarda pochi loci a effetto ampio, e quasi mai sotto forma di prescrizione dietetica. Il caso paradigmatico è Hla-DQ nella celiachia. Alcuni eterodimeri HLA spiegano circa il 40% dell'ereditabilità della malattia, ma circa il 30% dei caucasici porta gli alleli e solo il 3% circa sviluppa la condizione. Il test fa parte dei percorsi diagnostici ma non viene mai usato da solo: un risultato negativo esclude la celiachia, mentre uno positivo apre a ulteriori indagini, spesso invasive, prima di qualunque diagnosi.
Anche condizioni monogeniche comuni come intolleranza al lattosio e sensibilità all'alcol mostrano pannelli convergenti, con 4 e 5 geni rispettivamente in tutta l'offerta commerciale disponibile sul mercato. È la conferma che le raccomandazioni su base monogenica sono più affidabili di quelle sulle malattie poligeniche. Persino Mthfr, una delle interazioni gene-dieta più studiate fin dagli anni Novanta, resta ambivalente. In uno studio i portatori del genotipo TT hanno mostrato una riduzione del 66% dell'incidenza di primo ictus dopo supplementazione di folati, ma le meta-analisi non hanno prodotto associazioni coerenti. Il messaggio è: la genetica descrive suscettibilità e rischio, ma la sua traduzione in una scelta alimentare resta in gran parte da dimostrare.
I trial randomizzati hanno documentato anche un dato meno atteso: l'informazione genetica da sola aggiunge poco a un buon counseling. In uno studio randomizzato di 1,5 anni su 188 adulti finlandesi sani, la comunicazione dello stato di portatore di Apoe ε4 è stata affiancata a un counseling standard su dieta e stile di vita. Nella popolazione complessiva il counseling ha migliorato la qualità dei grassi alimentari del 5,3% e aumentato gli omega-3 plasmatici del 7,3%. Ha ridotto il consumo di alimenti ricchi di grassi e zuccheri da 7,3 a 6,5 porzioni settimanali e il colesterolo totale e Ldl del 4,3% e del 6,1%. I portatori di ε4, però, non sono risultati sensibilmente più responsivi degli altri.
Nello studio randomizzato Preventomics, 193 adulti sono stati seguiti per 21 settimane. Le raccomandazioni personalizzate su base genetica e multi-omica non hanno prodotto differenze significative rispetto ai consigli generali di dieta mediterranea, né sul comportamento alimentare né sui parametri di salute generale. Hanno però migliorato in modo selettivo alcuni punteggi compositi di biomarcatori legati a metabolismo dei carboidrati, stress ossidativo, metabolismo microbico e infiammazione. Per Fto, il gene più testato in assoluto, una meta-analisi di interventi dietetici non ha evidenziato effetti significativi del genotipo sulla perdita di peso. Anche i vantaggi della dieta mediterranea in specifici genotipi Fto e Pparg restano modesti.
Dati preliminari interessanti riguardano gli interventi nutraceutici guidati dal genotipo. La revisione più aggiornata ha raccolto 21 studi umani tra il 2021 e il 2026. In un trial randomizzato in doppio cieco di 180 giorni su 112 adulti con Bmi ≥ 25 kg/m², tutti portatori di almeno un allele minore di Fto, Lep, Lepr o MC4R, è stata testata una supplementazione con glucomannano, inulina e psillio associata a counseling. Rispetto al placebo ha ridotto il peso del 7,3% contro il 2,4%, con un calo maggiore negli omozigoti per l'allele minore (−9,4% vs −5,6%). Gli eventi avversi gastrointestinali hanno però interessato il 74,6% del gruppo trattato. Soprattutto, l'assenza di un braccio geneticamente non selezionato impedisce di stabilire se il genotipo predica davvero la risposta.
Nella supplementazione con olio di pesce, i portatori dell'allele minore di Elovl2 hanno mostrato un incremento maggiore di Epa e dell'Omega-3 Index, mentre il polimorfismo di FADS1 non ha prodotto risposte differenziali rilevanti. In 98 adulti con obesità e steatosi epatica, la mastiha (2,1 g/die per 6 mesi) non ha modificato la maggior parte dei biomarcatori infiammatori e antiossidanti. Lo stato antiossidante totale è risultato più alto solo nel sottogruppo con Bmi > 35 kg/m², e le analisi genome-wide hanno identificato interazioni gene-mastiha su IL-6, IL-10, Tnf-α e glutatione perossidasi, in un campione piccolo e senza validazione indipendente. In donne in premenopausa con lupus eritematoso sistemico inattivo, la supplementazione con acido folico 400 µg/die e vitamina B12 2000 µg/die per 12 settimane ha modificato la metilazione di 120 siti CpG su 53 geni del tessuto adiposo solo nelle normopeso, non in quelle in eccesso ponderale. Nel complesso, questi studi suggeriscono che il terreno biologico condizioni la risposta. Nessuno, tuttavia, trasforma ancora un genotipo in un criterio di prescrizione.
Silvia Ambrogio
Bibliografia
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