Prof. Dioguardi, perché la sola nutrizione è insufficiente per la crescita muscolare e come l'esercizio fisico interviene per attivare completamente la sintesi proteica?
Per iniziare e mantenere la sintesi delle proteine muscolari è necessaria l’attivazione di un complesso molecolare chiamato Mtorc1, mantenuto inattivo da una serie complessissima di sistemi enzimatici, che devono essere inattivati per permettergli di funzionare. La presenza di amino acidi essenziali sblocca la sua attivazione, ma in modo assai parziale. Per questo negli individui allettati o con arti immobilizzati, specie se anziani, la nutrizione da sola non è in grado di antagonizzare la perdita di massa muscolare. Solo da qualche anno è stato identificato un sistema di blocco di Mtorc1 insensibile ai nutrienti, ma che è disattivato solo dalla attività fisica, identificato come Deptor. Per questo motivo l’attività fisica è da considerarsi un “farmaco” indispensabile almeno quanto la nutrizione guidata clinicamente nella prevenzione e trattamento della sarcopenia.
Qual è il ruolo delle concentrazioni di Atp e Amp nel controllare direttamente l'equilibrio tra sintesi proteica e autofagia?
La produzione di energia è l’attività più importante nel metabolismo: senza energia non c’è vita. Le sintesi proteiche permettono il mantenere la integrità strutturale e funzionale del metabolismo. L’insieme delle attività che mantengono equilibrio fra sintesi ed eliminazione delle strutture usurate e il parziale riciclo degli amino acidi che compongono le strutture eliminate si chiama proteostasi. Fino ad ora si pensava che attivazione delle sintesi, ovvero Mtorc1, e la cascata funzionale che porta a eliminazione delle strutture usurate, e in particolare la attivazione della autofagia fossero antagonisti.
Un non-senso se si pensa che l’esercizio fisico attiva entrambe, ma dettato dagli studi in vitro, che fissano momenti e non la dinamica degli eventi. La mia ipotesi, ormai spesso citata, è che la dimensione di sintesi e autofagia sia proporzionata a quella della quantità di Atp prodotta: molta Atp prodotta e disponibile, molta sintesi possibile. Ma, la sintesi è attività con il massimo consumo di energia nella cellula, e il consumo di Atp porta a un aumento delle concentrazioni di Amp mentre viene consumata energia.
Si pensi che ogni legame peptidico, necessario per unire un amino acido all’altro, costa il consumo di 4 Atp, da moltiplicarsi per centinaia di migliaia di legami per ogni complesso enzimatico. Questo comporta l’aumento progressivo delle concentrazioni di Amp, che a un certo punto sono cosi elevate da attivare proporzionalmente la Amp chinasi, che blocca Mtorc1 e attiva la autofagia, permettendo cosi al metabolismo di ripristinare i livelli di Atp nella cellula. Quindi, Mtorc1 e Ampk-autofagia non sono antagonisti, ma sincroni a fasi alterne. Più Atp ed efficienza della sintesi, più Amp ed efficienza della autofagia. Ma, meno atp, come nell’anziano allettato e malnutrito, meno sintesi e anche meno autofagia ed accumulo di strutture vecchie ed inefficienti.
In che modo l'invecchiamento riduce l'assorbimento delle proteine e come l'integrazione con aminoacidi liberi può ovviare a questo problema?
L’assorbimento degli aminoacidi richiede digestione delle proteine da parte degli enzimi secreti dal pancreas e attivati nel duodeno. Invecchiare significa anche perdere capacità sintetiche nel pancreas e dei sistemi enzimatici che permettono l’assorbimento degli aminoacidi e dei piccolissimi peptidi originati dalla digestione, che per altro è parziale, inferiore al 75% anche nei giovani. Nell’anziano è stato dimostrato che l’assorbimento delle proteine è ridotto al 50/55% del totale. Gli aminoacidi liberi sono assorbiti completamente nel primo tratto dell’intestino: non arrivano al colon, per esempio, quindi non sono soggetti alle modificazioni che alcuni di essi hanno da parte del microbiota in molecole potenzialmente tossiche quando assorbite in eccesso, come ben sanno i nefrologi.
Come la supplementazione cronica con aminoacidi essenziali supporta l'efficienza immunitaria, specialmente negli anziani?
La malnutrizione proteica è la prima causa al mondo di compromissione negativa della efficienza del sistema immunitario, se si pensa che in Italia il 60% degli ultra-sessantenni ricoverati in ospedale per malattie connesse al sistema cardiovascolare è portatore di ipoalbuminemia, condizione almeno sospetta per malnutrizione proteica, si capisce la diffusione del problema. Molti sono i problemi connessi con questa situazione, dalla anoressia ai problemi di masticazione, non ignorando i problemi sociali ed economici. Dà però un’idea della diffusione del problema e del perché sarebbe importante permettere a tutti il ricorso a supplementi nutrizionali efficienti come gli aminoacidi liberi, purtroppo costosi, e non alle più economiche e meno efficienti proteine, che contengono un eccesso di aminoacidi non essenziali e poco utili.
Oltre alla sintesi proteica, quali adattamenti epigenetici cruciali sono attivati dalla disponibilità abbondante di aminoacidi essenziali?
Abbiamo identificato negli aminoacidi un ruolo importante come metabochine, ovvero, messaggeri di informazioni metaboliche alle cellule. La biogenesi mitocondriale, l’aumentata produzione di energia che ne consegue e l’aumento della produzione delle specie reattive dell’ossigeno conseguente all’aumento della sintesi di Atp nei processi ossidativi mitocondriali deve essere accompagnata dalla sintesi e distribuzione di sistemi antiossidanti in regioni precise della cellula La ricerca sta comprendendo che le specie reattive dell’ossigeno non hanno solo un ruolo negativo, ma sono indispensabili per attivare sistemi metabolici che ne dipendono almeno in parte, come, per esempio, l’autofagia, la cui attività è potenziata dalla indispensabile presenza di Ros in regioni specifiche della cellula. Questo spiega perché certi antiossidanti troppo potenti e molto invasivi nella cellula riducono gli effetti benefici della attività fisica e il loro uso è opinabile in diverse situazioni.
Nicola Miglino