A parlarcene, Emanuele Rinninella, Uoc di Nutrizione clinica, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma, coordinatore della pubblicazione.
Prof. Rinninella qual era l’obiettivo principale del vostro studio sui dolcificanti artificiali?
I dolcificanti non nutritivi artificiali sono sempre più presenti nella nostra dieta e si pongono come alternative non caloriche innocue allo zucchero. Il loro mercato è in continua crescita. Tuttavia, dati recenti di letteratura concludono che l’utilizzo di cibi industriali ultraprocessati, spesso ricchi di edulcoranti, è associato a malattie infiammatorie, metaboliche e neoplastiche. L'obiettivo principale del nostro studio era pertanto sintetizzare e valutare criticamente l'attuale corpo di prove provenienti dagli studi sugli animali che esaminano l'influenza degli Nns sui biomarcatori correlati all'infiammazione; più specificamente valutare l'associazione tra il consumo di dolcificanti artificiali e i biomarcatori di infiammazione più comuni come la proteina C-reattiva, le interleuchine 6 e 1β e il fattore di necrosi tumorale alfa.
Come mai un’attenzione sugli indicatori di infiammazione?
La scelta è motivata da almeno due punti: intanto l’incertezza dei Nns sull'impatto sistemico: nonostante i dolcificanti artificiali siano ampiamente promossi per la gestione del peso grazie al loro contenuto calorico minimo, il loro impatto sull'infiammazione sistemica rimane incerto. L'infiammazione cronica di basso grado è un fattore ben stabilito che contribuisce alla patogenesi di disturbi metabolici critici, tra cui obesità, insulino-resistenza, malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2. Altro punto cruciale è la connessione tra dolcificanti, microbiota e immunità: Il consumo di NNS è stato correlato a modulazione del microbiota in senso pro-infiammatorio. Questo tipo di disbiosi potrebbe potenzialmente alterare le vie di segnalazione metabolica e le risposte immunitarie, esacerbando l'infiammazione intestinale e aumentando la suscettibilità alle cosiddette malattie non comunicabili.
Quali dolcificanti artificiali avete analizzato e in che modo differiscono tra loro in termini di effetti biologici osservati?
La revisione ha incluso 37 studi sugli animali e ha analizzato quattro dolcificanti artificiali principali: aspartame; sucralosio; acesulfame potassio e saccarina. Aspartame e sucralosio hanno mostrato i profili pro-infiammatori più robusti e coerenti su vari tessuti. L'esposizione all'aspartame e al sucralosio ha frequentemente portato a un aumento significativo delle citochine pro-infiammatorie. Inoltre, il sucralosio è stato collegato alla compromissione dell'integrità intestinale e del microbiota. Acesulfame K e saccarina hanno invece mostrato effetti variabili, dose e modello-dipendenti. L'acesulfame K sembra avere un effetto prevalentemente sull'intestino, con studi che suggeriscono un aumento della infiammazione della mucosa intestinale simile a quelli rilevati nelle malattie infiammatorie intestinali e un aumento della permeabilità intestinale. La saccarina ha mostrato risultati contrastanti, con uno studio che riporta l'attenuazione della colite e un altro che nota effetti infiammatori nel fegato, come aumento di iNos e Tnf-α, potenzialmente mediati da alterazioni del microbiota intestinale.
Che cosa avete scoperto riguardo all’impatto dell’aspartame sui marcatori infiammatori negli animali da laboratorio?
L'esposizione all'aspartame ha dimostrato un aumento significativo delle citochine pro-infiammatorie, tra cui Tnf-α, Il-6 e Il-1β, in diversi tessuti, come plasma, colon, fegato, tessuto adiposo e specifiche regioni cerebrali quali corteccia prefrontale e ippocampo. L’aspartame è stato, inoltre, associato allo stress ossidativo e alla disregolazione neuroendocrina, caratterizzata da un aumento dei livelli circolanti di corticosterone e perossidazione lipidica. L'esposizione all'aspartame è correlata a neuroinfiammazione e attivazione microgliale. Riguardo ai meccanismi infiammatori è stata costantemente segnalata l'attivazione del fattore nucleare Nf-κB e dell'inflammasoma Nlrp3 in tessuti come il cervello, il polmone e il fegato. Preoccupazioni riguardo all’aspartame, in relazione al peggioramento della patologia infiammatoria intestinale e dell'infiammazione sistemica, sono state sollevate anche ai livelli di dose giornaliera accettabile.
E per il sucralosio?
In questo caso, uno dei dati più interessanti è il danno alla barriera intestinale con conseguente endotossiemia: il sucralosio ha dimostrato, infatti, un impatto negativo sull'integrità della barriera intestinale. Ciò è stato evidenziato da un aumento del lipopolisaccaride circolante e da livelli ridotti di occludina e IgA secretoria. L'assunzione cronica di sucralosio è stata inoltre associata alla riduzione della diversità batterica e all'arricchimento di profili genici microbici pro-infiammatori, un tratto distintivo di malattie metaboliche e infiammatorie. Infine, il consumo cronico di sucralosio ha dimostrato effetti infiammatori sistemici che si estendono oltre l'intestino, con aumenti di Il-6, Tnf-α e Lps circolanti, correlati ad alterazioni istopatologiche osservate in fegato, reni, pancreas e vescica urinaria. L'Lps è, tra l’altro, un fattore causale nella neuroinfiammazione
Avete osservato effetti dose-dipendenti o legati alla durata dell’esposizione ai dolcificanti?
Sì, gli effetti osservati erano frequentemente dose e tempo-dipendenti. Per l'aspartame, l'aumento delle citochine pro-infiammatorie era spesso dose-dipendente, con effetti significativi osservati a dosaggi a partire da 17 mg/kg. Uno studio ha rilevato che il gruppo ad alta dose di aspartame, pari a 60 mg/kg, mostrava un aumento maggiore di Tnf-α, Il-6, Il-1β e Nf-κB rispetto al gruppo a bassa dose, ovvero 30 mg/kg. Per l'acesulfame K, l'elevazione significativa delle citochine è stata riscontrata solo a livelli di esposizione più alti. Gli effetti pro-infiammatori più consistenti sono stati osservati con l'esposizione cronica o a lungo termine. Per l'aspartame, alcuni studi che utilizzavano durate di esposizione più brevi o dosi più basse non hanno rilevato cambiamenti significativi nei marcatori infiammatori. L'esposizione materna o a lungo termine all'aspartame era inoltre associata ad alterazioni dei profili delle citochine T-helper nella prole.
In che misura i risultati ottenuti negli animali possono essere considerati indicativi di possibili effetti nell’uomo?
Questa revisione sistematica suggerisce una possibile associazione meccanicistica tra il consumo di alcuni dolcificanti artificiali e l'infiammazione sistemica. Tuttavia, l'applicabilità diretta dei risultati ottenuti negli animali alla salute umana è limitata da alcune incertezze. Intanto, le differenze nella biologia di specie tra animali e esseri umani, poi dalle variazioni nella composizione del microbiota. Vi è quindi una certa difficoltà nella traduzione accurata dalle dosi utilizzate negli animali all'esposizione umana. Vi è poi una elevata eterogeneità nel tempo di esposizione, nei modelli animali, nel tipo di dolcificante e nel dosaggio: ciò non ha permesso di eseguire una metanalisi o misurare la dimensione dell'effetto, rendendo difficile raggiungere conclusioni chiare. Inoltre, sebbene gli studi sugli animali identifichino i meccanismi, l’Organizzazione mondiale della sanità non riscontra segnali di sicurezza associati all'uso di Nns negli studi controllati randomizzati. Gli studi osservazionali sugli umani, d'altra parte, sollevano preoccupazioni e hanno trovato associazioni positive tra il consumo di Nns e marcatori come leptina, Proteina C-Reattiva e Il-6.
Quali sono le prospettive future della ricerca in questo campo e quali studi sarebbero necessari per chiarire meglio la relazione tra dolcificanti artificiali, microbiota intestinale e infiammazione?
Per chiarire meglio questa relazione cruciale dovremmo concentrarci sulla conduzione di trial clinici randomizzati su larga scala, ampi e ben progettati. La ricerca futura dovrà inoltre continuare a esplorare il ruolo causale del microbiota intestinale. I risultati attuali suggeriscono che il consumo di Nns è collegato alla disbiosi intestinale, che può alterare le vie di segnalazione metabolica e le risposte immunitarie. Per il sucralosio in particolare, l'interruzione dell'integrità della barriera intestinale e l'aumento delle LPS circolanti sono risultati cruciali e meritano un ulteriore approfondimento. Data la difficoltà nel calcolare l'esatta quantità di Nns assunta quotidianamente, e poiché la quantità non è indicata chiaramente sulle etichette alimentari, sono necessarie ulteriori ricerche e misure di sanità pubblica per monitorare e limitare l'esposizione, in particolare per i bambini che hanno maggiori probabilità di avvicinarsi o superare la dose giornaliera accettabile. È cruciale inoltre migliorare la qualità e la completezza della rendicontazione negli studi preclinici, in particolare per quanto riguarda la randomizzazione, la procedura di blinding, i criteri di esclusione e le pratiche di benessere animale, per aumentare la riproducibilità e l'affidabilità delle ricerche future.
Nicola Miglino