Prof. Bellini, da dove nasce l’idea di studiare il Gaba nell’Ibs-D?

L’idea nasce dalla visione dell’Ibs come disturbo dell’interazione intestino-cervello. Il Gaba non agisce soltanto nel cervello, ma anche nel sistema nervoso enterico. Recettori e trasportatori Gabaergici sono presenti nell’epitelio e nelle cellule immunitarie intestinali. Nei pazienti con Ibs-D sono stati osservati livelli ridotti di Gaba e alterazioni della sua sintesi. Sono state inoltre descritte modificazioni dei recettori Gaba-B e del trasportatore Gat-2. Queste anomalie potrebbero ridurre il controllo inibitorio del dolore viscerale. Il Gaba può anche modulare permeabilità intestinale, citochine e risposta infiammatoria. Nel modello animale, Gaba e Melissa officinalis hanno ridotto ipersensibilità e infiammazione. La Melissa può inoltre rallentare la degradazione del Gaba inibendo la Gaba-transaminasi. Lo studio clinico rappresenta quindi la naturale traduzione nell’uomo delle evidenze precliniche.

Qual è il risultato che vi ha sorpreso di più?

Il dato più sorprendente è stato probabilmente il numero di pazienti clinicamente responsivi. Durante il trattamento, il 66,7% ha ridotto lo score sintomatologico (Ibs-Sss) di almeno 50 punti. Con il placebo la stessa risposta è stata osservata soltanto nel 33,3% dei pazienti. Il punteggio globale dei sintomi e la soddisfazione per l’alvo sono migliorati significativamente. Il risultato è stato ottenuto dopo un trattamento relativamente breve, della durata di quattro settimane. Frequenza delle evacuazioni e consistenza delle feci, invece, non sono cambiate significativamente. Ciò suggerisce un’azione soprattutto sulla percezione viscerale, più che sulla motilità intestinale. È stato inoltre inatteso il miglioramento del dominio “limitazioni emotive” della qualità di vita. La contemporanea riduzione dell’Il-1β ha fornito al beneficio clinico una coerenza biologica. Il risultato resta comunque esplorativo, perché soltanto 18 pazienti hanno completato lo studio.

Come interpretate l’effetto sulla barriera e sull’infiammazione, ma non sul microbiota?

Non consideriamo questi risultati contraddittori, perché il Gaba può agire direttamente sull’ospite. Può infatti modulare neuroni enterici, cellule epiteliali, tight junction e cellule immunitarie. La riduzione significativa dell’Il-1β indica una possibile attenuazione della microinfiammazione sistemica. La diminuzione tendenziale dell’Lbp (Lipopolysaccharide-binding protein, ndr) suggerisce un possibile miglioramento della barriera intestinale. Nel modello animale erano migliorati claudina-1, Lbp, stress ossidativo e infiltrazione infiammatoria. Nel trial non sono invece emersi ampi cambiamenti della diversità o composizione batterica. Questo suggerisce che l’effetto possa essere principalmente neuroimmune ed epiteliale.  Non si possono però escludere modificazioni microbiche funzionali non visibili con il sequenziamento 16S. Alcuni effetti legati alla sequenza terapeutica indicano anche possibili cambiamenti più sottili o persistenti. Serviranno una maggior quantità di campioni, l’uso della metagenomica funzionale e della metabolomica per chiarire questo aspetto.

Quanto il risultato emotivo rafforza l’idea che nell’Ibs, intervenire sull’asse intestino-cervello possa fare la differenza rispetto a un approccio che si limita al controllo dei sintomi?

Il risultato rafforza l’idea che nell’Ibs non sia sufficiente controllare diarrea e frequenza evacuativa. L’Ibs è caratterizzata da un’interazione bidirezionale tra sensibilità intestinale, cervello ed emozioni. Il Gaba può intervenire sulla percezione del dolore viscerale sia perifericamente sia nei circuiti spinali e centrali. Ridurre dolore e ipervigilanza viscerale può migliorare anche il funzionamento emotivo quotidiano. Un semplice antidiarroico, invece, può normalizzare l’alvo senza modificare la componente affettiva del disturbo. Un approccio sull’asse intestino-cervello potrebbe interrompere il circolo dolore–stress–amplificazione del dolore. Tuttavia, non possiamo ancora parlare di un effetto antidepressivo o ansiolitico diretto. I punteggi Hads per ansia e depressione non sono infatti cambiati significativamente. Anche il miglioramento della qualità di vita ha riguardato soprattutto un singolo dominio emotivo. È quindi un segnale importante, ma da confermare con studi più grandi e più prolungati.

Quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente di questo approccio?

Lo studio pilota non è abbastanza ampio per identificare con certezza un profilo di risposta. I candidati più plausibili sono pazienti con Ibs-D e dolore addominale clinicamente rilevante. Potrebbero beneficiare soprattutto i soggetti con ipersensibilità viscerale documentata o fortemente sospetta. Un altro possibile gruppo è quello con IBS post-infettiva o post-infiammatoria. Il trattamento potrebbe essere utile in presenza di aumentata permeabilità della barriera intestinale. Anche pazienti con segni di microinfiammazione, come Il-1β o Lbp elevati, potrebbero rispondere meglio. Il beneficio potrebbe essere maggiore quando i sintomi interferiscono con attività ed equilibrio emotivo. Le evidenze disponibili sembrano più favorevoli nell’Ibs-D rispetto all’Ibs con stipsi. In futuro Gaba, Gad2, Gat-2, recettori Gaba-B e marcatori di barriera potrebbero guidare la selezione. Al momento, tuttavia, questi criteri sono ipotesi di ricerca e non indicazioni cliniche validate.

Essendo uno studio pilota, quali sono i prossimi passi?

Il primo passo è realizzare uno studio multicentrico, randomizzato e adeguatamente dimensionato. La popolazione dovrà includere pazienti di età e caratteristiche cliniche più eterogenee. Saranno inoltre necessari periodi di trattamento e follow-up più lunghi delle attuali quattro settimane. Occorrerà poi valutare differenti dosaggi e distinguere il contributo del Gaba da quello della Melissa. Sarebbe inoltre molto interessante valutare la permeabilità con test funzionali diretti, non soltanto attraverso l’Lbp. Biopsie e marcatori mucosali potranno chiarire gli effetti sulle “giunzioni serrate” dell’epitelio intestinale e sull’immunità locale. I pazienti andranno stratificati per fenotipo clinico e profilo infiammatorio. Il microbiota dovrà essere studiato con metagenomica, metabolomica e periodi di washout più lunghi. Bisognerà poi confermare e approfondire gli effetti su qualità di vita, sintomi emotivi, sicurezza e persistenza della risposta. L’obiettivo finale potrebbe essere identificare biomarcatori predittivi per una terapia realmente personalizzata.

Nicola Miglino