“I botanicals sono ampiamente utilizzati, con un mercato che ha raggiunto circa 12 miliardi di dollari nel 2022 solo negli Stati Uniti”, sottolineano gli Autori. “Parliamo di miscele complesse, con una variabilità chimica legata a fattori diversi quali condizioni meteorologiche, pratiche di coltivazione e processi di produzione. La mancanza di test di sicurezza affidabili e l'aumento dei casi di lesioni epatiche indotte, sottolineano la necessità di metodologie di screening efficaci”.
Solo nel 2017, si legge nell’articolo, il 20% dei casi di lesioni epatiche indotte da farmaci documentati nel Drug induced liver injury network (Dilin) finanziato dagli Nih era collegato all’impiego di integratori botanici, con lesioni epatiche più gravi di quelle causate da farmaci.
Nel 2019, in Usa, è stato creato il Botanical safety consortium (Bsc), un gruppo di esperti multidisciplinari riuniti con lo scopo di mettere a punto nuove metodologie di screening (NAMs), tra cui test in silico e in vitro, per affrontare problemi di sicurezza dei botanicals, inclusa l’epatotossicità.
Gli approcci in silico utilizzano modelli computazionali e simulazioni per prevedere le proprietà tossicologiche, di interazione farmacologica e farmacocinetiche dei costituenti botanici. Questi strumenti analizzano la struttura chimica e i dati disponibili, permettendo di identificare i potenziali rischi, indirizzare le successive analisi di laboratorio e aiutare a interpretare i risultati ottenuti con i metodi in vitro. I modelli più comuni sono le relazioni quantitative struttura-attività (Qsar) e i modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (Pbpk).
Per i saggi in vitro sono utilizzati diversi sistemi, tra cui l'utilizzo di epatociti umani primari (Phh) coltivati in configurazioni 2D e 3D e lo studio di marcatori cellulari come Atp, rilascio di lattato deidrogenasi (Ldh), produzione di albumina e cambiamenti morfologici cellulari attraverso la tecnica "Cell Painting". Inoltre, vengono studiati i metaboliti reattivi citotossici e l'induzione o l'inibizione degli enzimi del citocromo P450, fondamentali per il metabolismo dei farmaci.
Come casi di studio sono stati selezionati botanicals con diverse storie sia di effetti epatoprotettivi che di tossicità epatica e di interazioni farmacologiche. Nello specifico:
- Aristolochia fangchi: nota per la tossicità renale e la genotossicità, con possibili effetti secondari sul fegato.
- Ashwagandha: di uso tradizionale, ma recentemente associata a casi di lesioni epatiche.
- Ginseng asiatico: Considerato generalmente sicuro e potenzialmente epatoprotettivo.
- Tè verde: noto per la potenziale tossicità epatica a dosi elevate.
- Kava: noto per causare gravi danni al fegato.
- Kratom: ha riportato casi di lesioni epatiche e interazioni farmacologiche.
- Cardo mariano: Considerato sicuro e con potenziale protettivo per il fegato.
- Lichene Usnea: noto per la tossicità epatica.
- Yohimbe: con dati contrastanti sulla tossicità epatica.
L'obiettivo finale è sviluppare un kit di strumenti di analisi che possa essere utilizzato per valutare in modo efficiente e affidabile la sicurezza epatica dei diversi botanicals. I prossimi passi includono la conduzione dei test in vitro sui botanicals selezionati, la valutazione dei dati ottenuti, il confronto con le informazioni esistenti in letteratura. In futuro, si prevede di incorporare anche modelli cellulari più complessi, sistemi microfisiologici e modelli farmacocinetici per aumentare la pertinenza clinica dei risultati.
Nicola Miglino