Le prove disponibili suggeriscono che questa associazione non sia solo l'espressione del fatto che NAFLD/MAFLD condivida gli stessi fattori di rischio della sindrome metabolica e del diabete, ma che sia la stessa NAFLD/MAFLD, in particolare la sua forma progressiva, ad agire come un fattore di rischio indipendente promuovendo la dislipidemia aterogena e creando un ambiente proinfiammatorio, profibrogenico e procoagulante e, quindi, di fatto, un fertile substrato per le malattie dell'apparato cardiovascolare e l’insorgenza di tumori.
Fattori e meccanismi coinvolti nell’evoluzione della NAFLD a NASH
Quello che appare chiaro da tutte le metanalisi disponibili in letteratura, è che lo stadio di fibrosi è il più forte predittore di mortalità per malattia cardiovascolare e per morbilità extra-epatiche ed è quindi obiettivo primario nel trattamento del primo “stadio” della NAFLD, in cui si vede la presenza di un semplice fegato steatosico, ridurre lo stato infiammatorio e rallentare il processo fibrotico. Progressivamente, infatti, i danni causati dall’accumulo lipidico, quali stress mitocondriale, produzione di ROS, stress del reticolo endoplasmatico e i meccanismi riparatori messi in atto dalle cellule, determinano la comparsa di NASH (Steatoepatite non alcolica), in cui si assiste alla presenza di uno stato infiammatorio necrotico, con danneggiamento e morte dell’epatocita. Lo stress e la morte epatocitaria, similmente come per altre patologie epatiche, inducono l’attivazione e il reclutamento di cellule stellate, principali cellule fibrogeniche del fegato, e del sistema immunitario con un ruolo chiave giocato dai macrofagi, i quali rilasciano a loro volta mediatori profibrogenici. Si innesca in questo modo una progressiva deposizione di materiale fibrotico della matrice extracellulare fino all’evoluzione in senso cirrotico. Lo stato di NAFLD e, quindi, la steatosi semplice, può essere convertito riconducendo gli epatociti al loro stato fisiologico. Allo stesso modo, anche dalla NASH iniziale, con un grado di fibrosi lieve o moderato, è possibile bloccare e far regredire il processo fibrotico mediante opportuni interventi sullo stile di vita e sull’alimentazione, attraverso il calo ponderale ed eventualmente interventi farmacologici. Ecco perché il passaggio da semplice NAFLD a NASH e, ancor più, l'innesco del processo fibrotico rappresentano un punto clinico cruciale nell’evoluzione della patologia.
Bibliografia
- Steatosi epatica non alcolica 2021. Linee guida per la pratica clinica dell'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF), della Società Italiana di Diabetologia (SID) e della Società Italiana dell'Obesità (SIO).
- The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism. 2016 Aug;65(8):1038-48.
- Mechanisms of Fibrosis Development in Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2020 May;158(7):1913-192