Si ottiene con l'aggiunta sequenziale di cisteina al glutammato, seguita dall'aggiunta di glicina. Il gruppo sulfidrilico (-Sh) della cisteina è coinvolto nelle reazioni di riduzione e coniugazione che sono solitamente considerate come le funzioni più importanti del Gsh. Queste reazioni forniscono i mezzi per la rimozione dei perossidi, di molti composti xenobiotici, dei metalli pesanti e, in generale, di tutti gli inquinanti ambientali e atmosferici. Meno noto, ma altrettanto importante, è il ruolo del Gsh nella regolazione del ciclo cellulare e della risposta immunitaria Th1/Th2. 

Le alterazioni nei livelli di Gsh possono essere transitorie, in risposta a un insulto ossidativo, oppure possono diventare croniche in condizioni di ossidazione prolungata, disfunzione o carenza degli enzimi coinvolti nella sintesi o nella degradazione, ma il più delle volte è la disponibilità del substrato a limitarne la produzione.

Negli ultimi decenni, il numero di patologie riscontrate associate a bassi livelli di Gsh è aumentato rapidamente, spingendo i ricercatori a considerare questa molecola, che ha scarse proprietà farmacocinetiche, ​​come possibile agente terapeutico.

L'aumento di Gsh rappresenta un approccio potenzialmente importante nel trattamento e nella prevenzione dei disturbi associati a una sua deplezione e gli studi ne supportano l'uso orale a questo scopo.

Dal momento che il Gsh è soggetto a distruzione nell'ambiente acido dello stomaco, la formulazione dell'integratore è determinante e sembra che il Gsh liposomiale sia un mezzo efficace per garantirne la biodisponibilità.

Anche i suoi precursori però giocano un ruolo importante.

La N-acetil-l-cisteina (Nac), agendo come un precursore del substrato l-cisteina nella sintesi di glutatione epatico esaurito, ha il proprio punto di forza proprio nel rifornimento mirato di Gsh alle cellule carenti, mentre potrebbe non risultare efficace nelle cellule già ricche di Gsh.

L’utilizzo del precursore è comunque più conveniente dal momento che a questa capacità si aggiungono ruoli comprovati nel sovradosaggio di paracetamolo, come mucolitico e nel trattamento complementare dei disturbi neurologici e neuropsichiatrici e, a differenza del Gsh, la Nac possiede una migliore biodisponibilità orale.  

La terapia con Nac potrebbe essere utile in altre situazioni cliniche in cui la carenza di Gsh o lo stress ossidativo giocano un ruolo nella patogenesi della malattia, come in caso di artrite reumatoide, morbo di Parkinson, epatite, cirrosi epatica, shock settico e diabete.

Gsh e Nac sono già stati utilizzati anche nell'approccio co-farmaco nel trattamento di malattie neurodegenerative. Attenzione però: sebbene il Nac, abbondante in natura e specialmente nella cipolla, sia considerato una sostanza sicura, i risultati tra gli studi clinici sono a volte controversi o incompleti, come per molti altri antiossidanti.

Anche la S-adenosil-L-metionina (SaMe ) è una molecola interessante. Si tratta del principale donatore di metile biologico ed è un precursore del glutatione. Scoperta nel 1952 dallo scienziato italiano Giulio Cantoni, questa molecola è un metabolita endogeno e intracellulare che attiva la transulfurazione, meccanismo fondamentale per abbassare i livelli di omocisteina, ed entra nella catena di sostanze che formano la L-Carnitina, amminoacido necessario al trasporto di acidi grassi a lunga catena nel mitocondrio per la beta ossidazione e conseguente produzione energetica. È inoltre un co-substrato enzimatico coinvolto in più percorsi biochimici cruciali, tra cui la biosintesi di ormoni e neurotrasmettitori, e stati carenziali sono associati a disturbi depressivi, Alzheimer, Parkinson e altre condizioni neuropsichiatriche. Attualmente sembra che SaMe potenzi l'attività dell'enzima Comt (catecol-O-metiltrasferasi) e sono in atto studi clinici che lo vedono valutato come trattamento integrativo nei disturbi neuropsichiatrici.

Silvia Ambrogio

Bibliografia di riferimento

• Henry Jay Forman et Al. Mol Aspects Med. 2009; 30(1-2): 1–12.
• Rita Crinelli et Al. Nutrients. 2019 Jun; 11(6): 1291.
• Rushworth GF et Al. Pharmacol Ther. 2014 Feb;141(2):150-9.
• Salamon S. et Al. Antioxidants (Basel). 2019 Apr 28;8(5).
• Krzystanek M et Al. Psychiatr Pol. 2011 Nov-Dec; 45(6):923-31.